Denken Sie an die Fragiles X-Syndrom wie ein genetisches Kartenhaus: Entfernen Sie nur eine Karte (in diesem Fall die FMR1-Genmutation), und die gesamte Gehirnstruktur ordnet sich auf eine Weise neu, die wir noch nicht vollständig verstehen.
Diese einzelne Mutation hat jedoch den Weg für intensive präklinische und klinische Forschung geebnet und das Fragile-X-Syndrom zu einem wertvollen Modell für das Verständnis anderer Formen von Autismus gemacht. Und nach Jahren erfolgloser Versuche zeichnen sich endlich neue Therapieansätze ab: Vom Darmmikrobiom über Cannabinoide bis hin zu spezifischen Enzymhemmern erkundet die Wissenschaft überraschend unterschiedliche Wege. Werfen wir gemeinsam einen Blick darauf, ausgehend von einer zusammenfassenden Studie gerade auf Cell veröffentlicht? Wie immer von vorne beginnend, in aller Ruhe.
Fragiles X-Syndrom: Die Suche nach wirksamen Behandlungen
Das Fragile-X-Syndrom ist eine genetische Störung, die die kognitive Entwicklung der Betroffenen stark beeinträchtigt. Zwischen 14 % und 60 % der Betroffenen zeigen auch Symptome von Autismus (vor allem Männer). Es ist wichtig zu verstehen, dass dieses Syndrom die häufigste genetische Ursache für Autismus, bestehend aus ungefähr 2–5 % aller Fälle. Im Gegensatz zum allgemeinen Autismus, der viele verschiedene Ursachen haben kann, hat das Fragile-X-Syndrom einen genauen und identifizierbaren Ursprung: ein einzelnes Gen namens FMR1 Wenn es mutiert ist, kann es kein Protein produzieren, das für die normale Entwicklung des Gehirns wichtig ist.
Aufgrund dieser „ätiologischen Klarheit“ ist die Krankheit Gegenstand umfangreicher präklinischer und klinischer Forschung. Fragile-X-Modelle werden häufig auch zum Verständnis anderer Formen von Autismus herangezogen. Die Studie erklärt es gut Yu und Berry-Kravis, veröffentlicht am Seminare in Neurologie im nun „fernen“ Jahr 2014, was verdeutlicht, wie sehr diese Erkrankung zu einem Bezugspunkt für die Forschung zu neurologischen Entwicklungsstörungen geworden ist.
Die Suche nach einer wirksamen Behandlung des Fragilen-X-Syndroms war bislang mit zahlreichen Hindernissen verbunden. Derzeit gibt es keine zugelassenen pharmakologischen Interventionen zur Behandlung der Kernsymptome der Störung, obwohl ihre genetische und molekulare Pathophysiologie viel besser verstanden wird als bei Autismus im Allgemeinen. Mehrere Medikamente zeigten in vorklinischen Studien vielversprechende Ergebnisse, konnten in späteren Phasen klinischer Tests jedoch keine Verbesserung der Hauptsymptome bewirken.
Die Suche nach einer wirksamen Behandlung von Autismus war ein komplexer Prozess und hat bisher keine wirksamen Pharmakotherapien hervorgebracht. Derzeit sind nur die Antipsychotika Aripiprazol und Risperidon zur Behandlung der Reizbarkeit bei Autismus zugelassen, sie verbessern jedoch nicht die Kernsymptome der Störung.
1 – Der Darm, der mit dem Gehirn kommuniziert: Probiotika und mikrobielle Transplantationen.
Eine der interessantesten Grenzen der Fragiles-X-Forschung betrifft die Darmmikrobiom. Neuere Studien haben gezeigt, dass das Darmmikrobiom von Menschen mit Autismus im Vergleich zu neurotypischen Personen einen Anstieg pathogener Arten aufweist (Darmdysbiose). Diese Veränderung kann die neurologische Entwicklung und das Verhalten über die Darm-Hirn-Achse beeinflussen.
Eine durch Dysbiose verursachte Entzündung kann die Funktion der Darmschleimhaut beeinträchtigen und einen systemischen Entzündungszustand hervorrufen. Die Folgen einer veränderten Schleimschicht können durch eine Schädigung der Blut-Hirn-Schranke noch verstärkt werden. Diese ist bei autistischen Menschen häufig beeinträchtigt, wodurch diese anfällig für Neuroinflammation oder oxidativen Stress infolge einer Darmdysbiose werden.
I Probiotika („gute“ Bakterien, die wir mit bestimmten Nahrungsmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln aufnehmen) stellen eine vielversprechende Behandlungsstrategie dar. Einfach ausgedrückt: Diese nützlichen Mikroorganismen schaffen im Darm eine Umgebung, die schädlichen Bakterien feindlich gegenübersteht, ähnlich wie eine gut organisierte Gemeinschaft unerwünschte Eindringlinge fernhält. Probiotika tragen zur Stärkung der „Darmbarriere“ (der Darmwände, die verhindern, dass Bakterien ins Blut gelangen) bei und reduzieren allgemeine Entzündungen im Körper. Stellen Sie sich Ihren Darm als Garten vor: Probiotika sind die nützlichen Blumen und Pflanzen, die wir anbauen möchten, während wir versuchen, das Unkraut unter Kontrolle zu halten.
Probiotika für Fragiles-X-Syndrom: Die Ergebnisse
In Tiermodellen für Autismus haben probiotische Behandlungen Verbesserungen bei Defiziten im Sozialverhalten, eine Verringerung repetitiver Verhaltensweisen und eine Umkehrung der Darmdysbiose gezeigt. Eine Studie über Kong und Kollegen, veröffentlicht am Essen & Funktion in 2021wurde gezeigt, dass die tägliche Einnahme von Lactobacillus autistisches Verhalten lindert, indem es die Störung des Serotoninstoffwechsels bei mit Valproinsäure behandelten Ratten verbessert.
auch die Stuhlmikrobiota-Transplantation (FMT) und die mikrobielle Transfertherapie (MTT) zeigen vielversprechende Ergebnisse. In einer anderen Studie von Wang und Kollegen, veröffentlicht am Translationspsychiatrie in 2023, Mäuse, die pränatal Valproinsäure ausgesetzt und mit FMT von neurotypischen Spendern behandelt wurden, zeigten eine Wiederherstellung des Sozialverhaltens. MTT, ein modifiziertes FMT-Protokoll, verbesserte die Sozialisation, Kommunikation, Reizbarkeit, Hyperaktivität, stereotype Verhaltensweisen und gastrointestinale Symptome bei Kindern mit Autismus signifikant, wobei die Vorteile noch zwei Jahre nach der Behandlung anhielten, wie berichtet von Kang und Kollegen su Wissenschaftliche Berichte in 2019.
2 – Die Rolle der Entzündung: innovative Therapieansätze
La entzündliche Dysfunktion wurde im Zusammenhang mit Autismus ausführlich beschrieben und stellt ein vielversprechendes neues therapeutisches Ziel dar. Unter den entzündungshemmenden Behandlungen, die sich in klinischen Studien befinden, finden wir die co-ultramikronisiertes PEALut, bestehend aus dem Endocannabinoid-ähnlichen Fettsäureamid Palmitoylethanolamid (PEA) und dem Flavonoid Luteolin (Lut), das über einen Mehrfachansatz entzündungshemmend wirkt.
In Mausmodellen führte co-ultramikronisiertes PEALut zu einer Verringerung der proinflammatorischen Marker und des Zelltods im Hippocampus und Kleinhirn, förderte die Zellproliferation und synaptische Plastizität im Hippocampus und linderte soziale und nicht-soziale Verhaltensstörungen, die mit Autismus in Zusammenhang stehen. Eine Fallstudie eines männlichen Kindes mit Autismus zeigte, dass diese Behandlung die Geselligkeit und die motorischen Stereotypen verbesserte (jedoch nicht die Sprachdefizite).
La Minocyclin, ein Antibiotikum der Tetracyclin-Klasse mit entzündungshemmender Wirkung, verbesserter sozialer Interaktion, repetitivem Verhalten und explorativer Aktivität in Mausmodellen. Bei Fmr1-KO-Mäusen (einem Modell des Fragilen-X-Syndroms) erhöhte die Behandlung mit Minocyclin die Anzahl reifer dendritischer Dornen im Hippocampus, reduzierte angstähnliches Verhalten und verbesserte das Lernen.
Von besonderem Interesse war die klinische Studie zur Wirksamkeit einer chronischen Behandlung mit Minocyclin bei Patienten mit Fragiles-X-Syndrom, die von Verbesserungen in den Bereichen Sprache, Aufmerksamkeit, soziale Kommunikation, Angst, Reizbarkeit, Stereotypie, Hyperaktivität und unangemessener Sprache berichteten. Kürzlich untersuchte ein Team Minocyclin und Lovastatin als Monotherapien und als Kombinationstherapie bei Fragilem-X-Syndrom und stellte fest, dass die Kombinationstherapie zu mehreren signifikanten Verhaltensverbesserungen führte, wie berichtet von Champigny und Kollegen su Grenzen in der Psychiatrie in 2022.
3 – Korrigieren Sie das Chlor-Ungleichgewicht mit Bumetanid
Hypothetische Veränderungen in der Chlorid-Signalgebung bei Autismus und Fragiles-X-Syndrom haben kürzlich zu einem erheblichen Interesse an der Umwidmung eines bestehenden Medikaments geführt, das als Bumetanid. Bumetanid, ein Inhibitor der Na-K-Cl-Cotransporter 1 und 2 (NKCC1/NKCC2), wurde ursprünglich als Diuretikum zur Behandlung von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und nephritischen Syndromen eingeführt.
Der entscheidende Punkt ist dieser: im Gehirn von Menschen mit Fragiles-X-Syndrom, Die Konzentration einer Substanz namens Chlorid in den Neuronen ist zu hoch. Dieses Ungleichgewicht stört die Kommunikation zwischen den Gehirnzellen. Bumetanid kann diesen Chlorgehalt wieder ins Gleichgewicht bringen. Es ist wie das Neuabstimmen eines lauten Radios: Wenn die Signale klarer werden, kann das Gehirn besser funktionieren.
Vorsicht ist geboten
Vier klinische Studien der Phase 2 von Bumetanid bei Kindern mit Autismus haben vielversprechende Ergebnisse erbracht. Das Medikament führte zu signifikante Verbesserungen im Sozialverhalten und eine Verringerung restriktiven und repetitiven Verhaltens. Zwei neuere klinische Studien der Phase 3 an autistischen Menschen haben jedoch eine mangelnde Wirksamkeit von Bumetanid gezeigt.
Die Forschung zur möglichen Behandlung des Fragilen X-Syndroms mit Bumetanid beschränkt sich auf einen einzigen Fall, in dem Bumetanid das soziale und motorische Verhalten sowie die kognitiven Funktionen eines Jungen mit Fragilem X-Syndrom verbesserte. Weitere Untersuchungen sind erforderlich (derzeit in Bearbeitung) von Bumetanid bei Patienten mit Fragiles-X-Syndrom, um dessen Wirksamkeit zu bewerten.
4 – Cannabisextrakte als potenzielle Behandlung
Ein weiterer neuer Ansatzpunkt für therapeutische Eingriffe betrifft Veränderungen in der Endocannabinoid-Signalgebung. Phytocannabinoide wie Cannabidiol (CBD) und Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) wurden als Behandlungsmethoden für Autismus und Fragiles-X-Syndrom untersucht.
CBD und THC wirken wie Schlüssel, die in verschiedene „Schlösser“ (Rezeptoren) in unserem Körper passen. Während THC für die psychoaktive Wirkung von Cannabis verantwortlich ist, CBD verursacht diese Art von Wirkungen nicht und kann mehrere Systeme in unserem Körper beeinflussen, darunter auch solche, die mit Stimmung, Angst und Entzündungen zusammenhängen. Es ist ein bisschen so, als hätten wir einen Schalter, der verschiedene Funktionen unseres Organismus gleichzeitig reguliert.
Die Behandlung mit reinem CBD führte zu einer signifikanten Abnahme des angstähnlichen Verhaltens bei Fmr1 KO- und WT-Mäusen, wie Untersuchungen von Zieba und Kollegen Veröffentlicht auf Pharmakologie, Biochemie und Verhalten in 2019. Darüber hinaus führte die Behandlung mit Cannabidivarin (CBDV), einem Propylanalogon von CBD, bei jugendlichen Fmr1-KO-Mäusen zu einer bemerkenswerten Wiederherstellung der Objekterkennung, des sozialen Neuigkeitsvermögens, der sozialen Interaktion und der sensorischen Reaktion.
Drei Fallberichte, die die Wirkung einer mit CBD angereicherten pflanzlichen Lösung bei Patienten mit Fragiles-X-Syndrom untersuchten, zeigten selbstberichtete und von den Eltern berichtete Veränderungen, darunter Verbesserungen der motorischen Koordination, des Augenkontakts, des Sozialverhaltens, des Schlafs, Verringerung des Selbststimulationsverhaltens, Verringerung der Angst und erhöhte Arbeitsfähigkeit. Eine explorative klinische Studie der Phase 1/2 wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit eines transdermalen CBD-Gels (ZYN002) bei Kindern und Jugendlichen mit der Diagnose Fragiles X zu bewerten. Nach 12-wöchiger Behandlung gab es verschiedene Verbesserungen im Verhalten, darunter angstbedingte Symptome, Reizbarkeit, Hyperaktivität, emotionale Funktionsfähigkeit und Kernsymptome des Autismus, wie berichtet von Heussler und Kollegen su Zeitschrift für neurologische Entwicklungsstörungen in 2019.
5 – Die Hemmung der Phosphodiesterase 4D stellt das Verhalten bei Fragilem-X-Syndrom wieder her
La Modulation der zyklischen AMP (cAMP)-Signalisierung stellt eine weitere innovative Strategie zur Behandlung der Kernsymptome von Autismus und Fragiles-X-Syndrom dar. Bei Fmr1-KO-Mäusen, menschlichen Fragiles-X-Neuronalzellen und Blutplättchen ist die cAMP-Produktion im Vergleich zu Kontrollpersonen reduziert. Zyklisches AMP ist für zahlreiche Prozesse von entscheidender Bedeutung, darunter die neuronale Entwicklung und das Lernen/Gedächtnis.
Um diese Strategie besser zu verstehen, stellen Sie sich vor, dass es im Gehirn einen chemischen Botenstoff namens zyklisches AMP (cAMP) gibt, der den Neuronen hilft, miteinander zu kommunizieren. Bei Menschen mit Fragiles-X-Syndrom wird dieser Botenstoff durch ein Enzym namens PDE4D zu schnell zerstört. Wissenschaftler entwickelten daraufhin ein Medikament (BPN14770), das dieses Enzym verlangsamt, sodass der Botenstoff länger aktiv bleibt.
Die Ergebnisse sind ermutigend: eine Studie mit 30 männlichen Patienten mit Fragiles-X-Syndrom, veröffentlicht in Nature Medicine im Jahr 2021 von Berry-Kravis und Kollegen, hat gezeigt, dass dieses Medikament sicher ist und die Denk- und Sprechfähigkeit sowie die Fähigkeit zur Durchführung alltäglicher Aktivitäten verbessert. Der überraschendste Aspekt? Die Verbesserungen hielten sogar 12 Wochen nach Behandlungsende an! Zur Bestätigung dieser vielversprechenden Ergebnisse läuft derzeit eine größere Studie.
Eine Zukunft voller Hoffnung: Auf dem Weg zu personalisierten Therapien
Trotz zahlreicher gescheiterter Versuche in der Vergangenheit bieten die Ansätze, die wir in diesem Artikel untersucht haben, einen Hoffnungsschimmer für Familien, die mit dem Fragilen-X-Syndrom leben. Vom Darm bis zum Gehirn, von Cannabis bis zu Probiotika – die Wissenschaft erkundet endlich verschiedene und vielversprechende Wege.
Aus all diesen Untersuchungen lässt sich jedoch eine wichtige Lehre ziehen: Es gibt keine Einheitslösung. Jeder Mensch mit Fragiles-X-Syndrom ist einzigartig und hat sein eigenes Symptomprofil, Alter, Geschlecht und Ansprechen auf Behandlungen. Die Zukunft der Therapie liegt in der Personalisierung: die richtige Behandlung für die richtige Person zum richtigen Zeitpunkt zu finden.
Es bewegt mich, an die Eltern zu denken, die sich nach der Diagnose Fragiles-X-Syndrom bei ihrem Kind fragen, wie die Zukunft aussehen wird. Heute können wir ihnen sagen, dass die Zukunft weniger düster aussieht als je zuvor. Dabei geht es nicht um Wunderheilungen, sondern um konkrete Fortschritte, um kleine Schritte, die in ihrer Gesamtheit im Alltag Großes bewirken können.
Und vielleicht liegt die wahre Hoffnung gerade in diesem Mosaik unterschiedlicher Ansätze: in der Vorstellung, dass das Fragile-X-Puzzle, das einst als unlösbar galt, langsam seine Geheimnisse preisgibt. Stück für Stück, Forschung für Forschung, entsteht eine Zukunft, in der die Diagnose Fragiles X-Syndrom kein Urteil mehr ist, sondern der Beginn einer Reise voller Möglichkeiten, Unterstützung und Verständnis.
