Bei dreifach negativem Brustkrebs weisen etwa 5 % der primären Tumorzellen eine besondere Eigenschaft auf: Sie neigen stark zur Metastasierung. Diese Zellen haben eine besondere Eigenschaft gemeinsam: hohe Niveaus von EZH2, ein Enzym, das normalerweise die DNA-Verpackung reguliert. In Tumoren wird EZH2 jedoch überproduziert und beginnt, Gene zum Schweigen zu bringen, die für die ordnungsgemäße Zellteilung entscheidend sind.
Die Forscher des Weill Cornell Medizin Sie entdeckten, dass diese Stilllegung eine Kette molekularer Ereignisse auslöst, die zu einer unkontrollierten Vermehrung der Zentrosomen und zu chromosomaler Instabilität führt – ideale Bedingungen für die Ausbreitung von Tumorzellen in entfernte Organe.
EZH2: Wie ein epigenetisches Enzym Chaos anrichtet
EZH2 ist eine Art „molekularer Schalter“, der zu einer Gruppe von Proteinen gehört, die PRC2-KomplexSeine Aufgabe besteht darin, kleine „chemische Signale“ (Methylgruppen) an ein Protein namens Histon H3 anzuheften, um das die DNA wie eine Spule gewickelt ist. Platziert EZH2 diese Signale an einer bestimmten Stelle (Lysin 27), wird der benachbarte DNA-Abschnitt abgeschaltet: Das Gen funktioniert nicht mehr, obwohl die DNA-Sequenz identisch bleibt. Im Wesentlichen verändert EZH2 die DNA nicht, sondern macht sie vorübergehend unzugänglich.
Das Problem tritt auf, wenn EZH2 überlastet wird. Studien veröffentlicht am Zeitschrift für Hämatologie und Onkologie Sie zeigen, dass das Enzym in verschiedenen Tumoren überexprimiert wird, vom Melanom bis zum Lungenkrebs, vom Blasenkrebs bis zum Gebärmutterkrebs. Besonders heimtückisch wird seine Rolle jedoch bei dreifach negativem Krebs.
Die Studie des Teams von Vivek Mittal bei Weill Cornell Medicine, veröffentlicht in Krebsentdeckung, analysierte Daten von Brustkrebspatientinnen und fand einen direkten Zusammenhang: Bei Patientinnen mit höheren EZH2-Werten wiesen die Tumorzellen auch mehr Chromosomenveränderungen auf. Ein Zeichen dafür, dass auf molekularer Ebene etwas schief lief.
Die molekulare Kaskade, die zur Metastasierung führt
Forscher haben den Mechanismus Schritt für Schritt rekonstruiert: Wird EZH2 überproduziert, wird das Gen stummgeschaltet. Tankyrase 1, das normalerweise dafür sorgt, dass die Zentrosomen (die Strukturen, die die Chromosomen während der Zellteilung trennen) richtig funktionieren. Ohne Tankyrase 1 beginnt sich ein anderes Protein namens CPAP anzusammeln. Und wenn der CPAP-Wert zu hoch wird, vermehren sich die Zentrosomen unkontrolliert.
Statt zwei Zentrosomen pro Zelle erscheinen drei, vier oder fünf. Die Folge ist eine fehlerhafte Zellteilung: Statt zwei identische Tochterzellen entstehen drei oder mehr Zellen mit zufällig verteilten Chromosomen. Manche erhalten zu viele Chromosomen, andere zu wenige. Das ist chromosomale Instabilität. Und genau das braucht ein Tumor, um sich anzupassen, Medikamenten zu widerstehen und zu wandern.
Es gibt bereits Medikamente, die EZH2 blockieren
Die gute Nachricht ist, dass eine Hemmung von EZH2 möglich ist. Tazemetostat, ein von der FDA zugelassenes Medikament gegen follikuläres Lymphom und epitheloides Sarkom, blockiert spezifisch die enzymatische Aktivität von EZH2. Aktuelle klinische Studien, darunter eine im Januar 2025 veröffentlichte Studie, haben Kombinationen von Tazemetostat mit der Immuntherapie Pembrolizumab bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren getestet und Verträglichkeit und Sicherheit nachgewiesen.
In Mausmodellen mit dreifach negativem Brustkrebs reduzierte die Blockierung von EZH2 die Lungenmetastasen signifikant. Tumorzellen, denen ihr Mechanismus der chromosomalen Instabilität entzogen wurde, verloren die Fähigkeit zur Anpassung und Migration. Laut AIRCEZH2-Inhibitoren stellen eine der vielversprechendsten Grenzen der epigenetischen Therapie gegen Krebs dar.
In Italien sind jährlich etwa 8.000 Frauen von der dreifach negativen Form betroffen, das entspricht 15 % aller BrusttumoreEs handelt sich um eine der aggressivsten Formen: Es fehlen Rezeptoren für Östrogen, Progesteron und HER2, sodass Hormontherapien und gezielte Anti-HER2-Medikamente nicht wirken. Laut der Veronesi-StiftungEine kombinierte Immuntherapie mit Chemotherapie hat die Fünfjahresüberlebensrate bei Krebs im Frühstadium auf 86 Prozent erhöht. Für metastasierte Krebserkrankungen sind jedoch weiterhin neue Strategien erforderlich.
Warum es besser ist, Chaos zu verhindern, als es zu verstärken
In der Onkologie gibt es eine Debatte: Sollen wir die Chromosomeninstabilität über ihre Grenzen hinaus treiben, bis hin zum Kollaps der Tumorzellen? Oder ist es besser, die Ordnung wiederherzustellen? Vivek Mittal ist sich einig:
„Es ist schwierig, das richtige Maß an Chaos zu finden, um Zellen abzutöten. Wenn man es nicht richtig hinbekommt, riskiert man, den Tumor aggressiver zu machen. Die Wiederherstellung der Ordnung durch die Blockierung von EZH2 ist sicherer und effektiver.“
Klinische Studien mit EZH2-Inhibitoren bei dreifach negativem Krebs laufen bereits. Ziel ist es, das Medikament Patienten mit hohem Metastasierungsrisiko – also Patienten mit erhöhten EZH2-Werten im Primärtumor – zu verabreichen, um die Ausbreitung zu stoppen, bevor sie überhaupt beginnt.
Ein epigenetisches Enzym, ein stillgelegtes Gen, ein Protein, das sich ansammelt, Zentrosomen, die sich vermehren, Chromosomen, die sich zufällig verteilen. Und schließlich Metastasen. Die Kette ist lang, aber es gibt nur einen Schalter. Ihn zu blockieren, könnte den Verlauf von dreifach negativem Brustkrebs verändern.
Die Medikamente existieren. Nun müssen Studien zeigen, dass sie auch bei Patienten wirken.
