Sie erholen sich von einer schweren Lungenentzündung. Ihre Lunge beginnt wieder zu funktionieren, Ihr Sauerstoffgehalt normalisiert sich, die Ärzte entlassen Sie. Dann, drei Monate später, werden Sie erneut krank. Und wieder. Als hätte Ihr Körper vergessen, sich zu verteidigen. Jahrelang haben Ärzte dieses Muster beobachtet, ohne zu verstehen, warum. Jetzt hat ein Team vonUniversität von Edinburgh Er fand die Antwort: Hypoxie entzieht den Zellen nicht nur vorübergehend Sauerstoff. Sie hinterlässt Spuren. Einen genetischen Abdruck auf den Zellen des Immunsystems, der auch dann bestehen bleibt, wenn der Sauerstoff wieder da ist. Neutrophile, die Frontkämpfer gegen Infektionen, treten bereits umprogrammiert aus dem Knochenmark hervor. Schwächer. Weniger effektiv. Und das erklärt, warum die Infektionen immer wieder auftreten.
Neutrophile durch Hypoxie umprogrammiert
Neutrophile sind weiße Blutkörperchen mit einer spezifischen Aufgabe: Sie müssen als Erste eine Infektionsstelle erreichen und eindringende Mikroben zerstören. Sie funktionieren gut, wenn ihr Verhalten ausgewogen ist. Sie müssen aggressiv genug sein, um Viren und Bakterien zu eliminieren, aber nicht so aggressiv, dass sie das umliegende gesunde Gewebe schädigen. Dieses empfindliche Gleichgewicht wird durch Hypoxie gestört.
Die Forschungsgruppe unter der Leitung von Manuel Alejandro Sanchez Garciadas Zentrum für Entzündungsforschung aus Edinburgh untersuchten zwei Personengruppen: Patienten, die sich vom akuten Atemnotsyndrom (ARDS) erholten, und gesunde Freiwillige, die in Höhenlagen mit Sauerstoffmangel lebten. In beiden Fällen zeigten die Neutrophilen die gleichen Anomalien. Der Sauerstoffmangel hatte die Art und Weise verändert, wie die DNA in den Zellen verpackt war, wodurch sich änderte, welche Gene abgelesen werden konnten und welche stumm blieben.
Die interessanteste Entdeckung machten sie jedoch bei der Untersuchung des Knochenmarks. Sogar die Vorläuferzellen, also jene, die neue Neutrophile produzieren, wiesen die gleiche genetische Signatur auf. Hypoxie schädigt nicht nur die zirkulierenden Zellen, sondern programmiert auch die Fabrik um, die sie produziert. Und das bedeutet, dass das Problem auch dann noch besteht, wenn sich der Sauerstoffgehalt normalisiert hat.
Histon-Clipping, der verborgene Mechanismus
Der Prozess heißt Histon-Clipping, wörtlich „Histonspaltung“. Histone Diese Proteine helfen, die DNA im Zellkern zu organisieren, ähnlich wie die Spulen, um die ein Faden gewickelt ist. Werden sie gezielt „durchgeschnitten“, verändern sie die Struktur der DNA und beeinflussen, welche Gene aktiviert oder deaktiviert werden können. Es ist, als würde man eine Bibliothek umräumen, indem man ganze Regale verschiebt: Manche Bücher werden leichter zugänglich, andere verschwinden im hinteren Bereich.
Bei Neutrophilen, die einer Hypoxie ausgesetzt sind, ist diese Reorganisation nicht zufällig. Es verändert systematisch die Fähigkeit der Zellen, auf Infektionen zu reagieren. Die Gene, die eigentlich zur Zerstörung von Mikroben aktiviert werden sollten, bleiben teilweise stummgeschaltet. Das Ergebnis ist ein Immunsystem, das selbst Monate nach Abklingen der Atemwegserkrankung nur noch eingeschränkt funktioniert.
Lo Studie in Nature Immunology veröffentlicht Es zeigt, dass Hypoxie stabile epigenetische Veränderungen hervorruft. Dabei handelt es sich nicht um DNA-Mutationen, sondern um Veränderungen in der Interpretation des genetischen Codes. Es ist wie beim Umschreiben eines Buches oder beim Ändern des Index: Der Text bleibt gleich, aber es wird schwieriger, die richtigen Seiten zu finden.
ARDS und große Höhe, gleiche Wirkung
Das akute Atemnotsyndrom ist eine der schwerwiegendsten Erkrankungen der Lunge. Schwere Entzündungen, Flüssigkeitsansammlungen in den Lungenbläschen und Sauerstoffmangel im Blutkreislauf sind die Folge. Überlebende müssen oft monatelang mit wiederkehrenden Atemwegsinfektionen leben, die scheinbar kein Ende nehmen. Jetzt wissen wir, warum.
Hypoxie betrifft jedoch nicht nur Schwerkranke. Längerer Aufenthalt in großen Höhen, wo die Luft dünner ist, hat ähnliche Auswirkungen. Gesunde Freiwillige, die das schottische Team untersuchte, entwickelten nach der Exposition gegenüber niedrigem Sauerstoffgehalt die gleichen genetischen Veränderungen in ihren Neutrophilen. Der Unterschied liegt in der Dauer und Intensität: Wer einige Wochen in den Bergen lebt, erholt sich schneller als jemand, der unter schwerem Atemversagen litt. Der Mechanismus ist jedoch identisch.
Wie erklären Sie sich Sanchez Garcia:
„Die Erkenntnis, dass niedrige Sauerstoffwerte einen nachhaltigen Einfluss darauf haben, wie Ersthelfer-Immunzellen ihren genetischen Code lesen, ist wichtig, weil sie erklärt, warum diese Zellen viele Monate nach einer schweren Atemwegserkrankung weniger wirksam bei der Bekämpfung von Infektionen sind.“
Das Neutrophilen-Paradoxon
Neutrophile befinden sich in einem prekären Gleichgewicht. Sie müssen aggressiv genug sein, um Krankheitserreger zu eliminieren, aber nicht so aggressiv, dass sie Kollateralschäden verursachen. Wenn sie eine Infektion angreifen, setzen sie Enzyme und reaktive Moleküle frei, die Mikroben abtöten, aber auch umliegendes Gewebe zerstören können. Deshalb muss ihr Verhalten fein abgestimmt sein.
Hypoxie verschiebt dieses Gleichgewicht. Reprogrammierte Neutrophile reagieren weniger und sind weniger in der Lage, eine vollständige Immunantwort zu entwickeln. Theoretisch sollte dies auch Kollateralschäden reduzieren. Das Problem ist jedoch, dass sich eine Infektion, die nicht schnell beseitigt wird, ausbreiten und weitaus größeren Schaden anrichten kann, als die Neutrophilen hätten anrichten können.
Es ist wie bei einer Sprinkleranlage, die, um eine Überflutung des Hauses zu vermeiden, weniger Wasser versprüht als nötig. Das Ergebnis: Das Feuer brennt weiter.
Zukunftsaussichten, offene Fragen
Das Team aus Edinburgh hat bereits die nächsten Schritte geplant. Es möchte verstehen, was genau diese genetischen Veränderungen auslöst und, noch wichtiger, ob sie rückgängig gemacht werden können. Wenn es uns gelingt, die normale Neutrophilenfunktion nach einer Episode schwerer Hypoxie wiederherzustellen, könnten wir das Risiko wiederkehrender Infektionen bei Patienten, die sich von Atemwegserkrankungen erholen, drastisch senken.
Die Auswirkungen gehen über die Pneumologie hinaus. Hypoxie tritt auch häufig bei anderen Erkrankungen auf: Herzinsuffizienz, schwere Anämie und bestimmte Tumore, die in sauerstoffarmen Umgebungen wachsen. Wenn Hypoxie in all diesen Zusammenhängen das Immunsystem umprogrammiert, könnte dies erklären, warum viele chronisch Kranke anfälliger für Infektionen sind.
Warum es eine wichtige Entdeckung ist
Was diese Entdeckung besonders interessant macht, ist ihr epigenetischer Charakter. Es handelt sich nicht um dauerhafte DNA-Schäden, sondern um reversible Veränderungen der Genexpression. Theoretisch können wir eingreifen, wenn wir den Mechanismus verstehen. Medikamente, die auf Histonmodifikationen abzielen, gibt es bereits und werden in einigen Krebstherapien eingesetzt. Die Frage ist, ob wir sie so anpassen können, dass sie die Immunfunktion nach Hypoxie-Episoden wiederherstellen.
Auch ein evolutionärer Aspekt ist zu berücksichtigen. Vielleicht ergibt dieser Mechanismus Sinn. Unter sauerstoffarmen Bedingungen könnte ein übermäßig aggressives Immunsystem wertvolle Energie und Sauerstoff verbrauchen und die Situation verschlimmern. Die Verringerung der Neutrophilenaktivität könnte eine kurzfristige Überlebensstrategie sein. Das Problem ist, dass Menschen in der modernen Medizin Hypoxie-Episoden überleben, die früher tödlich gewesen wären. Und sie verfügen nun über ein Immunsystem, das auf einen Notfall eingestellt ist, den es heute nicht mehr gibt.
Sie erholen sich von einer schweren Lungenentzündung. Ihre Blutwerte normalisieren sich. Doch Ihre Zellen erinnern sich. Ihr Knochenmark produziert weiterhin umprogrammierte Neutrophile, die weniger wirksam gegen Infektionen sind. Und Sie werden erneut krank. Jetzt wissen wir, warum. Die nächste Frage ist: Wie können wir das verhindern?
Die Studie wurde gefördert durch Willkommen und vom Konsortium UKRI NIHR UK Coronavirus Immunology Consortium, entwickelt, um die Langzeitfolgen schwerer Atemwegsinfektionen zu untersuchen. Die Forschung bestätigt, dass das Immunsystem nicht so leicht vergisst: Es behält sogar Erinnerungen an scheinbar vorübergehende Ereignisse.
