Die zelluläre Seneszenz, ein Zustand permanenten Wachstumsstillstands, hat sich als Kennzeichen und grundlegender Treiber des Alterns des Organismus herausgestellt.
Die zelluläre Seneszenz wird sowohl durch genetische als auch durch epigenetische Faktoren reguliert, von denen nicht alle für die Wissenschaft klar sind. Es gibt keine systematische Untersuchung der Intervention dieser Gene, die zu einer wirksamen Gentherapie gegen das Altern und verwandte Krankheiten führt, um die Lebensdauer zu verlängern.
Wie viele altersfördernde Gene gibt es im menschlichen Genom? Welche molekularen Mechanismen regulieren diese Gene das Altern? Kann Gentherapie das Altern des Einzelnen lindern?
Ein Forschungsteam ausChinesische Akademie der Wissenschaft werfen ein neues Licht auf die Regulierung des Alterns, um die Lebensdauer zu verlängern.
Chinesische Forschung
Kürzlich haben Forscher des Zoologischen Instituts der Chinesischen Akademie der Wissenschaften (CAS), der Peking-Universität und des CAS Beijing Genomics Institute zusammengearbeitet, um neue Gene zu identifizieren, die zur Seneszenz des Menschen beitragen.
Das verwendete Screeningsystem ist das jetzt bekannte CRISPR. Das Ziel: einen neuen Ansatz für die Gentherapie gegen das Altern bereitzustellen.
In dieser Studie beobachteten die Forscher, wie menschliche Stammzellen vorzeitig altern, und identifizierten mehr als 100 seneszenzfördernde Gene.
Sie "inaktivierten" dann wie bei einem Schalter jedes der ersten 50 Gene, die "verdächtigt" wurden, zur Zellverjüngung beizutragen, um den Effekt zu verifizieren.
KAT7
Unter diesen wurde das KAT7-Gen als Hauptziel zur Linderung der zellulären Seneszenz identifiziert. Erhöht in menschlichen mesenchymalen Zellen während des physiologischen und pathologischen Alterns. Die Erschöpfung von KAT7 vermindert die Seneszenz der Zellen, seine Überexpression beschleunigt sie stattdessen.
Mechanisch reduzierte die Inaktivierung von KAT7 die Acetylierung von Histon H14-Lysin 3, unterdrückte die Transkription von p15INK4b und verjüngte seneszierende menschliche Stammzellen.
Kumulative Studien haben beschrieben, dass die altersbedingte Akkumulation von seneszenten Zellen und proinflammatorischen Zellen in Geweben und Organen zur Entwicklung und zum Fortschreiten von beiträgtAltern und Störungen im Zusammenhang mit dem Altern. Bei Mäusen mildert die Ablation seneszierender Zellen die Gewebedegeneration und verlängert die Gesundheitsspanne bei Mäusen.
Die bewährte Gentherapie
In dieser Studie fanden die Forscher heraus, dass die intravenöse Injektion eines für Cas9 / sg-KAT7 kodierenden lentiviralen Vektors die Anteile seneszenter Zellen und proinflammatorischer Zellen in der Leber verringerte und die Faktoren des sekretorischen Phänotyps verringerte, der mit der Seneszenz des Kreislaufs (SASP) assoziiert ist ) im Serum und verlängerte Qualität und Lebensdauer gealterter Mäuse.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Gentherapie, die auf der Inaktivierung eines einzelnen Faktors basiert, ausreichen kann, um die Lebensdauer zu verlängern (zumindest vorerst bei Mäusen).
Ist es Gentherapie beim Menschen? Wir kommen dahin.
Die Forscher fanden auch heraus, dass die Behandlung mit dem für Cas9 / sg-KAT7 oder einen KAT7 WM-3835-Inhibitor kodierenden lentiviralen Vektor die Seneszenz menschlicher Hepatozyten lindert und die Expression von SASP-Genen verringert, was die Möglichkeit nahe legt, diese Interventionen ebenfalls anzuwenden. im klinischen Umfeld mit gezielter Gentherapie.
Insgesamt hat diese Studie konzeptionell gezeigt, dass eine Gentherapie, die auf der Inaktivierung eines einzelnen Faktors basiert, das individuelle Altern verzögern kann.
Diese Studie vertieft nicht nur unser Verständnis des Alterungsmechanismus, sondern bietet auch neue potenzielle Ziele für die Gentherapie, die die Lebensdauer verlängert.
Referenz: „Genomweites CRISPR-basiertes Screening identifiziert KAT7 als Treiber der zellulären Seneszenz“, 6. Januar 2021, Science Translational Medicine.
DOI: 10.1126/scitranslmed.abd2655
