Die zelluläre Seneszenz, ein Zustand des permanenten Wachstumsstillstands, hat sich zu einem Markenzeichen und grundlegenden Treiber der Alterung des Organismus entwickelt.
Die zelluläre Seneszenz wird sowohl durch genetische als auch durch epigenetische Faktoren reguliert, die der Wissenschaft nicht alle klar sind. Es gibt keine systematische Untersuchung des Eingriffs dieser Gene, der zu einer wirksamen Gentherapie gegen das Altern und verwandte Krankheiten führt, um die Lebensdauer zu verlängern.
Wie viele alterungsfördernde Gene gibt es im menschlichen Genom? Was sind die molekularen Mechanismen, durch die diese Gene das Altern regulieren? Kann Gentherapie das individuelle Altern lindern?
Ein Forscherteam ausChinesische Akademie der Wissenschaft werfen ein neues Licht auf die Regulierung des Alterns, um die Lebensdauer zu verlängern.
Chinesische Forschung
Kürzlich haben Forscher des Zoologischen Instituts der Chinesischen Akademie der Wissenschaften (CAS) der Peking-Universität und des CAS Beijing Genomics Institute zusammengearbeitet, um neue Gene zu identifizieren, die zur menschlichen Seneszenz beitragen.
Als Screening-System wird das mittlerweile bekannte CRISPR verwendet. Das Ziel: einen neuen Ansatz für die Gentherapie gegen das Altern bereitzustellen.
In dieser Studie beobachteten die Forscher, wie menschliche Stammzellen vorzeitig altern, und identifizierten mehr als 100 seneszenzfördernde Gene.
Anschließend „inaktivierten“ sie wie bei einem Schalter jeweils die ersten 50 Gene, die „im Verdacht standen“, zur Zellverjüngung beizutragen, um die Wirkung zu verifizieren.
KAT7
Unter ihnen wurde das KAT7-Gen als ein Hauptziel zur Linderung der zellulären Seneszenz identifiziert. Erhöht in menschlichen mesenchymalen Zellen während der physiologischen und pathologischen Alterung. Die Erschöpfung von KAT7 dämpft die zelluläre Seneszenz, ihre Überexpression beschleunigt sie stattdessen.
Mechanisch reduzierte die Inaktivierung von KAT7 die Histon-H14-Lysin-3-Acetylierung, unterdrückte die Transkription von p15INK4b und verjüngte alternde menschliche Stammzellen.
Kumulative Studien haben beschrieben, dass die altersbedingte Ansammlung von seneszenten Zellen und proinflammatorischen Zellen in Geweben und Organen zur Entwicklung und zum Fortschreiten vonAltern und altersbedingte Störungen. Bei Mäusen mildert die Ablation seneszenter Zellen die Gewebedegeneration und verlängert die Lebensdauer von Mäusen.
Die bewährte Gentherapie
In dieser Studie stellten die Forscher fest, dass die intravenöse Injektion eines lentiviralen Vektors, der Cas9/sg-KAT7 kodiert, die Anteile an seneszenten Zellen und proinflammatorischen Zellen in der Leber verringerte und sekretorische Phänotypfaktoren im Zusammenhang mit zirkulatorischer Seneszenz (SASP) im Serum verringerte und verlängerte Qualität und Lebensdauer gealterter Mäuse.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Gentherapie, die auf der Inaktivierung eines einzelnen Faktors basiert, ausreichen könnte, um die Lebensdauer zu verlängern (zumindest vorerst bei Mäusen).
Ist es Gentherapie beim Menschen? Wir kommen dahin.
Die Forscher fanden auch heraus, dass die Behandlung mit dem lentiviralen Vektor, der für Cas9/sg-KAT7 oder einen KAT7 WM-3835-Inhibitor kodiert, die Seneszenz menschlicher Hepatozyten lindert und die Expression von SASP-Genen reduziert, was die Möglichkeit nahelegt, diese Interventionen auch in klinischen Umgebungen gezielt anzuwenden Gentherapie.
Insgesamt zeigte diese Studie konzeptionell, dass eine Gentherapie, die auf der Inaktivierung eines einzelnen Faktors basiert, in der Lage ist, das individuelle Altern zu verzögern.
Diese Studie vertieft nicht nur unser Verständnis des Alterungsmechanismus, sondern bietet auch neue potenzielle Ziele für die Gentherapie, die die Lebensdauer verlängert.
Referenz: „Genome-wide CRISPR-Based Screen Identists KAT7 as a Driver of Cellular Senescence“, 6. Januar 2021, Science Translational Medicine.
DOI: 10.1126/scitranslmed.abd2655
